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SINDROME DE TAR

SINDROME DE TAR

RESUMEN.

 

El Síndrome de TAR es un síndrome malformativo caracterizado por trombocitopenia   ( hipo o amegacariocítica) ) y ausencia  bilateral de radio.

Es una anomalía infrecuente con una prevalencia aproximada de 1.500.000 a 1.1.000.000 de nacidos vivos y un patrón de herencia autosómica recesiva.

Su diagnóstico basado en estas dos características es sencillo, siendo fundamental para el pronóstico el diagnóstico prenatal por ecografía (objetivando la ausencia bilateral de radio).

El tratamiento del TAR es sintomático: transfusiones de concentrados de plaquetas durante las crisis de trombocitopenia y tratamientos ortopédicos para corregir las desviaciones de los miembros.

El pronóstico es malo, ya que el 40% mueren en el primer año de vida como consecuencias de hemorragias digestivas o cerebrales. Luego de esta edad el pronóstico se puede asemejar al de la población en general.

De esto último deriva la importancia de hacer oportunamente el diagnóstico y el manejo correcto en las primeras etapas de la vida, siendo este nuestro mayor desafío.

 

 

INTRODUCCIÓN.

 

El Síndrome de TAR es una anomalía congénita relativamente infrecuente, existiendo pocos casos publicados en la literatura internacional y ningún caso en la literatura nacional.

A continuación describiremos un caso clínico típico en un lactante con una evolución tórpida y revisaremos los principales aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de esta entidad.

CASO CLÍNICO.

 

Antecedentes gineco-obstétricos: madre de 26 años, grupo O Rh +, 2ª gesta (otro hijo sano), embarazo de captación precoz, bien controlado, bien tolerado, rutinas obstétricas del primer trimestre  y tercer trimestre normales (HIV negativo; hepatitis B negativo; toxoplasmosis IgG negativo y VDRL negativo), no ingesta de ningún fármaco teratógeno durante el embarazo, con 2 ecografías obstétricas a las 16 semanas y 30 semanas respectivamente normales. Parto institucional, vaginal, a las 41 semanas, inducido por embarazo en vías de prolongación, rotura artificial de membranas intra parto, líquido amniótico claro, presentación cefálica, apgar 7-8 .

Fecha de Nacimiento: 29/11/08 , RN de sexo masculino, peso al nacer 3.393 kg, talla 46 cm y perímetro craneano de 35,5 cm,  adecuado para la edad gestacional, vigoroso, destacando del examen físico hipoplasia simétrica de miembros superiores y miembro inferior derecho más corto, con desviación interna; angioma interciliar a nivel de cráneo. El resto del examen en recepción era normal sin nada a destacar.

Es ingresado al servicio de neonatología con diagnóstico de síndrome malformativo para estudio, donde a las pocas horas de vida se objetiva la presencia de sangrado espontáneo de sangre roja rutilante por mucosa labial y encías. Así como petequias y equimosis en tronco y en zonas de punción.

Se solicita paraclínica:

Hemograma: Hematocrito 48%; Hemoglobina de 16,3 mg/dl; Glóbulos Blancos 36400; Plaquetas 17000.

Crasis normal (tiempo de protrombina 87%-12,2 segundos. KPTT 23 segundos).

Radiografía de miembros superiores que confirma la agenesia de cúbito y radio bilateral.

Radiografía de miembros inferiores: no malformación ósea, malposición de ambos miembros inferiores.

Radiografía cráneo y columna cervical normal.

Ecocardiograma: ductus arteriosos permeable con shunt izquierda a derecha.

Relevo infeccioso: hemocultivos por 2 negativos, proteína C reactiva negativa.

Ecografía transfontanelar normal.

Ecografía abdominal normal.

Gasometría venosa; ionograma normal.

Ante estos hallazgos se plantea el diagnóstico de Síndrome de TAR.

A las 24 horas de vida se objetiva sangre roja en cavidad bucal, se coloca sonda orogástrica con residual hemático, planteando una hemorragia digestiva alta en curso, por lo cual se traslada a la unidad de cuidados intensivos.

Permanece internado en la unidad 5 días, recibiendo concentrado de plaquetas en más de una oportunidad:

 

Hemograma:  30/11 17.000 plaquetas. Se transfunde 30cc de concentrado.

01/12 20.000 plaquetas. Se transfunde 10cc/k de concentrado.

03/12 18.000 plaquetas. Se transfunde 30cc de concentrado.

03/12 post transfusión 90.000 plaquetas.

El sangrado revirtió rápidamente al ingreso a la unidad, no repitiendo hemorragias.

Al alta  permanece en el servicio de neonatología del hospital de Paysandú 7 días mas; el 8/12 se reitera hemograma de control con recuento de plaquetas de 18000 por lo cual se realiza concentrado de plaquetas nuevamente, con hemograma posterior de control con 62000 plaquetas. Es dado de alta el 11/12 con 13 días. Se realiza cariotipo al niño y ambos padres los cuales fueron normales, sin evidencia de anomalías numéricas ni estructurales.

El 30/12  con 1 mes de vida, se realiza consulta en Montevideo con servicio de hemato-oncólogía donde se  indica reponer con plaquetas filtradas en caso de sangrados mucosos o cutáneos o recuentos plaquetarios menores a 40000, debiendo realizar hemograma cada 2 meses en caso de que no exista clínica. Se realizó en esa oportunidad control de plaquetas con valor de 64.400.

Ingresa con 1m12días al servicio de pediatría del Hospital de Paysandú por un cuadro de  melenas y Síndrome purpúrico petequial. El hemograma realizado al ingreso mostró 9000 plaquetas. Se transfundió 70cc de concentrado de plaquetas.

Controles hematológicos posteriores:

10/1  25000 plaquetas. Se transfunde 60cc de concentrado de plaquetas.

11/1  11000 plaquetas.

12/1  6000 plaquetas. Se transfunde 70cc de concentrado de plaquetas.

12/1  post transfusión plaquetas 27000.

El paciente desde el punto de vista clínico, persiste con melenas, hemodinámicamente estable. En conjunto con servicio de hemato-oncología se decide realizar inmunoglobulina i/v 1 dosis (5gr), con escasa respuesta, por lo que se decide su traslado a hemato oncología del Hospital Pereira Rossell,  donde fallece por shock hipovolémico hemorrágico refractario al tratamiento a las 24 hs.

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DISCUSIÓN.

El Síndrome de TAR es una rara enfermedad de causa genética con una prevalencia de 1.500.000 a 1.1.000.000 de nacidos vivos.4 Los casos descriptos en la literatura internacional presentan una proporción varón-mujer de 1:1, aunque en algún trabajo se muestra un leve predominio en sexo femenino.3 No encontrando ningún caso publicado en la literatura nacional.

Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia y agenesia bilateral de radio y no se puede considerar el diagnóstico sin ambos criterios.3

El período crítico del desarrollo del radio se sitúa entre la 6ª y 8ª semana de vida intrauterina, muy semejante al desarrollo de la médula ósea; la existencia de factores lesivos (teratógenos) en esta etapa del desarrollo embrionario podría afectar conjuntamente a estos dos órganos, existiendo también un factor genético familiar.1

La mayoría de los casos son esporádicos, pero existen algunos casos descritos en relación a herencia autosómica dominante.2 Otros autores plantean una herencia autosómica  recesiva, aunque la baja frecuencia de cosanguinidad y el bajo riesgo de recurrencia  del 20% (el cual es mas bajo de lo que se espera para una condición autosómica recesiva)  sugeriria que  puede ser causado por un mosaicismo germinal, por lo que no descartan un patrón autosómico dominante con penetrancia variable.3

Se caracteriza por la afectación de diferentes órganos y sistemas:

  1. A) Anormalidades hematológicas:

La trombocitopenia suele fluctuar entre 5.000 a 30.000,  con bruscas caídas a menos de 10.000. La causa de la acentuación de estas trombocitopenias se desconoce pero estarían implicados infecciones virales, intervenciones quirúrgicas y alergia a la leche de vaca, entre otras.1

La trombocitopenia ocurre en el 100% de los casos y es sintomática en el 90% de los casos en los primeros 4 meses de vida.3

Existiría una disminución congénita de las plaquetas circulantes debida a una trombopoyesis ineficaz 1, cuya fisiopatología  no esta aclarada, existiendo una disfunción de la megacariocitopoyesis, probablemente por un bloqueo en la diferenciación celular.

Los megacariocitos extraídos por biopsia de médula suelen ser pequeños, basófilos y vacuolados, en el mielograma están ausentes totalmente en el 66% de los pacientes, disminuidos en el 12% y son inactivos en el 12% restante.1

La trombocitopenia  es episódica, pudiendo ser sumamente severa en los primeros 2 años de vida, llegando a valores prácticamente normales en la edad adulta.3

La función plaquetaria en el TAR es característicamente normal, con estudio de la coagulación normal.2

En el 60-70% de los pacientes durante su primer año de vida se observa una reacción leucemoide. Los GB ascienden por encima de 35.000/mm3 con un cambio de fórmula a la izquierda, sobre todo frente a infecciones o estrés. Sin embargo, no existe la asociación de S. TAR con leucemia aguda.3

Algunos autores señalan que la aparición de la reacción leucemoide es de mal pronóstico, pues se asocia a trombocitopenias extremas.

Se ha descrito eosinofilia relativa y absoluta en el 53% de los casos, sobre todo en los que presentan alergia a la leche de vaca.3

La anemia esta descrita en un gran número de pacientes  pero siempre como fenómeno secundario a la hemorragia. La serie roja en la médula es normal y los eritrocitos circulantes no presentan anormalidades.

Cuando encontramos hemólisis siempre es en asociación con procesos de sobreinfección agregados.2

  1. B) Anormalidades esqueléticas:

La ausencia bilateral de radio se encuentra en el 100% de los casos.

Todos los pacientes tienen algún otro defecto óseo acompañante, observándose que las extremidades están más afectadas que el tronco y los brazos mas que las piernas.2

En contraste con otras enfermedades  donde hay ausencia de radio, el pulgar está siempre presente en el Sindrome de TAR. Si faltan los pulgares debe considerarse otro diagnóstico diferencial como ser el Síndrome de Holt OLAM y anemia de Fanconi entre otros.3

La mano está comprometida con deformidades anatómicas (hipoplasia o fusión de falanges, sindactilia) y funcionales (limitación de la extensión o desviaciones radiales).2

El cúbito solo está ausente bilateralmente en el 20% de los casos. El húmero es anormal en la mitad de los casos u ausente en forma bilateral en 5-10% de los casos. En caso de ausencia de húmero la mano sale del hombro.

En un 15% de los casos un miembro superior es mas corto que otro.

Los miembros inferiores se encuentran comprometidos en aproximadamente el 50% de los casos, existiendo subluxaciones, desviaciones, anormalidades a nivel de las articulaciones, deformaciones el pie, etc.

Otras anormalidades esqueléticas descritas en el Síndrome de TAR incluyen alteraciones de las costillas, anormalidades a nivel de columna e hipoplasia de mandíbula y maxilar.3

Generalmente la talla se encuentra afectada, con valores en el P10 o incluso en P3, pero siempre crecen en forma paralela al mismo percentil. No se ha encontrado ninguna alteración endocrinológica que explique esto. La edad ósea esta retrasada en todos los casos.1

  1. C) Anormalidades cardíacas.

Se encuentran en el 30% de los casos. Las más frecuentes son la tetralogía de Fallot y los defectos del tabique interauricular e interventricular. La insuficiencia cardíaca y la anemia, en el contexto de una anomalía congénita, pueden ser la causa de muerte de algunos pacientes.3

  1. D) Otras anormalidades.

La alergia y la intolerancia a la leche de vaca suele ser común en estos pacientes y la exposición a la misma puede precipitar trombocitopenia, eosinofilia y reacciones leucemoides.

Se han reportado casos en la literatura de retardo mental y alteraciones neurológicas, pero siempre como secuelas de hemorragia intra craneana.1

Historia natural de la enfermedad

 

 

Durante los 2 primeros años de vida pueden ocurrir sangrados sintomáticos significativos. Estos niños deben ser seguidos cuidadosamente durante este período ya que cualquier virus, sobre todo agentes gastrointestinales pueden precipitar episodios de trombocitopenia, que requerirán de un enérgico soporte.

Por todo esto es fundamental evitar los contactos que faciliten la exposición a los virus. Gran número de estos niños requieren transfusiones, siendo fundamental para su pronóstico la respuesta a los mismos.3 En el caso de nuestro paciente se realizaron un total de 7 transfusiones, presentando una plaquetopenia refractaria, lo que determinó su corta sobrevida.

Tratamiento.

El tratamiento y sus resultados han sido variables y difíciles de evaluar por la rápida y fatal evolución de muchos pacientes o por la regresión espontánea natural.

Es tratamiento es sintomático. Se utilizan concentrados de plaquetas durante las crisis de trombocitopenia que se acompañan de hemorragias o antes de intervenciones quirúrgicas. Generalmente las anomalías ortopédicas no se resuelven hasta después de la primera infancia para no exponerlos a riesgo de trombocitopenia. Lo único que requiere realmente corrección al inicio son las cardiopatías congénitas.1

La esplenectomía se ha intentado en algunos casos con resultados pobres. El uso de corticoides tampoco ha demostrado grandes beneficios. Este último disminuye la tendencia al sangrado pero no tiene efectos beneficiosos sobre la trombocitopenia.1

El tratamiento ortopédico tiene como propósito corregir las desviaciones de la mano y mejorar su función con yesos, férulas e incluso intervenciones quirúrgicas.

 

Pronóstico.

 

El pronóstico de los pacientes con TAR es malo, 40% mueren en el primer año de vida como consecuencia de hemorragias digestivas o cerebrales, independientemente de las anomalías esqueléticas, sea cual fuera esa. Con el transcurso de los años la mortalidad disminuye ya que las alteraciones hematológicas y las hemorrágicas son menos intensas, alcanzando los sobrevivientes , las mismas expectativas que la población general. De esto deriva la importancia de hacer oportunamente el diagnóstico y el manejo correcto en las primeras etapas de la vida.

Es importante destacar que existe el diagnóstico prenatal mediante ultrasonido que nos permite realizar una cesárea de elección para evitar los traumatismos del parto y el estrés del RN en el mismo que podría influir sobre su número de plaquetas.

También es importante recordar que puede ocurrir más de un caso en la familia, por lo cual es fundamental el consejo genético de los padres.

Existe un grupo de padres de soporte de pacientes con Síndrome de TAR donde pueden intercambiar información acerca de distintos tratamientos para familiares que estén interesados.3

CONCLUSIONES.

 

  • El Sindrome de TAR es una entidad infrecuente que debe tenerse presente siempre que exista la asociación de agenesia bilateral de radio y trombocitopenia.
  • El diagnóstico del mismo es sencillo, siendo muy importante la oportunidad del mismo para mejorar la sobrevida de ese paciente.
  • Recordar que el diagnóstico prenatal del mismo mediante ultrasonido puede cambiar el pronóstico del paciente.
  • El tratamiento es sintomático, con transfusiones de plaquetas para sobrellevar los episodios de trombocitopenia y cirugías ortopédicas, férulas y yesos para corregir las desviaciones de MMSS.
  • El pronóstico es malo, 40% mueren en el primer año de vida como consecuencia de hemorragias digestivas o cerebrales, mejorando notoriamente luego de los 2 primeros años, llegando incluso a equipararse al de la población en general.
  • Dado que se trata de una enfermedad genética que puede repetirse en una misma familia es fundamental el consejo genético de los padres.

BIBLIOGRAFIA.

 

 

 

1- Messen S, Vargas L, García H, Miranda P. Trombocitopenia y aplasia radial (TAR) de curso benigno en gemelas univitelinas.Rev.chil.Pediatr.1986;57(6):559-563.

 

2- Letestu R, Vitrat N, Masse A, Le Couedic J, Lazar V, Rameau P, et al. Existence of a differentiation blockage at the stage of a megakaryocyte precursor in the thrombocytopenia and absent radii (TAR) síndrome. Blood 2000;95:1633-41.

 

3- Ghall Judith.Thrombocytopenia and absent radius (TAR) síndrome.Journal of Medical Genetics.1987;24(2):79-83

 

4- Garavito Pilar, Silvera Redondo Carlos, Fernandez Ponce CM. Sindroe de TAR y estado de heterocigosis para anemia falciforme.Salud Uninorte. Barranquilla.2004;19:25-30

 

5- Greenhalgh K, Howell R, Bottani A, Ancliff P, Brunner H, Vernon E, et al. Thrombocytopenia-absent radius syndrome: a clinical genetic study. J Med Genet. 2002; 39:876-881.

 

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7- Wu J, Wong M, Williams S. Trombocytopenia Absent Radius Syndrome [ en línea]. eMedicine Specialities Pediatr ( Canadá) 2009;obtenido de: wwwemedicine.medscape.com [ consulta realizada 03 agost 2010]

 

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